Stereocontrol and Ring Formation

Streocontrol in acyclic system

            Reaksi molekul asiklik dapat menghasilkan stereoisomer dimana dalam reaksi dilakukan controlling stereochemistry untuk mendapatkan produk utama dari reaksi. Faktor penting yang diperhatikan dalam controlling stereochemistry yaitu regioselektivitas (Markovnikov versus anti Markovnikov), retensi versus inversi konfigurasi, selektivitas cis-trans, selektivitas syn-anti dan efek khelasi heteroatom.

Regioselectivity

            Regioisomer memiliki rumus empiris yang sama namun posisi atom atau gugus berbeda. 3-metil heksana dan 4-metil heksanal merupakan contoh dari regioisomer. Reaksi yang menghasilkan satu regioisomer sebagai produk utama dapat regioselektiv atau region spesifik. Contohnya rekasi 2-metil-2-butena dengan HBr memberikan produk uatama 2-bromo-2-metil butane, dengan adisi Markovnikov yang khas sehingga reaksi regioselektif sangat tinggi. Reaksi ini berlangsung dengan pembentukan karbokation yang lebih stabil, yang berekasi dengan nukleofil ion bromida. Jika diinginkan anti Markovnikov yang menghasilkan 1-bromo-2-metil butane maka jalur mekanisme reaksi yang terjadi berbeda. Reaksi alkena dengan HBr dan perokisda melalui mekanisme radikal menghailkan produk anti Markovnikov bromida yaitu 1-bromo-2-metil butana.

 

Adanya kontrol dalam pembentukan produk yang diinginkan. Penambahan HBr mneghasilkan karbokation, dengan muatan yang berada pada karbon yang lebih tersubstitusi. Tiga substituen alkil yang melekat pada pusat positif menyediakan lebih bamyak stabilitas elektronik ke orbital p dari kation. Reaksi dari karbokaion terseier dan nukleofil ion bromida menghasilkan produk 2-bromo-2-metil butane sebagai produk utama. Tapi jika ditambahkan suatu peroksida maka dihasilkan radikal bromida dan radikal ini mengadisi alkena menmbentuk radikal yang lebih stabil. Radikal intermediet ini bereaksi dengan banyak HBr menghasilkan produk anti Markovnikov dan radikal bromin. Jika reaksi menghasilkan kation maka dihasilkan orientasi Markovnikov. Namun jika diinginkan anti Markovnikov maka lebih meghasilkan orientai radikal anti Markovikov.

Retention versus Inversi of Configuration

            Transformasu gugus fungsi sering dilanjutkan degan retemsi, raseemisasi atau inversi pada pusat stereokimia. Contohnya pada rekasi substitusi. Rekasi hidroksilasi dan dehidroksilasi memberikan diastrimer atau enansiomer dan pengurangan keton dan aldehid yang mnegarah pada pembentukan alkohol stereoisomer. Aturan Cram atau Model Felkin-Ahn memnungkinkan untuk memprediksi stereokima dari alkohol yang terbentuk. Penting untk memperediksi stereoisomer yang lebih disukai jika rekasinya stereoselektif dan juga mengaktisipasi steroekontrol yang buruk dalam suatu reaksi.

 

Contoh kontrol konfigurasi stereocenter adalah konversi kiral alkohol sekunder ke klorida sekunder yang sesuai dengan thionyl chloride dan juga contoh lain perubahan stereokimia dengan modifikasi meknaisme reaksi.

Cis-trans selectivity

            Penambahan reagen tertentu kepada ikatan karbon tangkap tiga dari alkuna (hidrogenasi, halogenasi, dll) dapat mnyebabkan cis atau trans pada alkena yang terbentu. kontrol geomteri cis-trans dapat dijabarkan melalui hidrogenasi katalitik atau reduksi alkuna alkali logam. Seperti pada penggunaan katalis Lindlar memungkinkan hidrogenasi alkuna secara selektif ke cis-alkena dengan hasil 78%.

Syn-anti selectivity

            Terdapat banyak reaksi yang menghasilkan syun dan anti diastromer, dan jika reaksi adalah salah satu diastereomselektif yang mendominasi. Dihidroksilasi dari alkena menghasilkan suatu syin-diol. Reaksi alkena dengan larutan permanganate atau osmium tetraoksida menghasilkan cis diol melalui mekanisme syn. Reaksi umumnya diastereoslektif untuk cis siol tetapi tidak enantioselektif. Dalam sintesis untuk trisiklik dari sesquiterpenoid alami Celastreaceae, dimana reaksi bekerja dengan mneggunakan katalis osmium tetraoksida dan N-methylmorpholine N-oxide, memberikan 72 %. Dengan rasio hasil 31 a dan 31 b adalah 1:1. Meskipun reaksi itu diastereoselektif untuk cis-diol, kurangnya enansioselektivitas di hadapan pusat-pusat stereogenik lainnya mengarah ke campuran.

Heteroatom chelation

            Salah astu cara utama untuk mengontrol diastereoselektivits adalah untuk mengambil keuntungan dari efek chelating gugus heteroatom tetangga (efek gugus yang berdekatan) dengan reagen tertntu, yang bisa diilustrasikan dengan reaksi alkohol alilik kiral dengan peroxy acid. Koordinasi dengan oksigen dan pengiriman elektrofil oksigen dari sisi tersebut menghasilkan epoksi alkohol sebagai diastereomer uatma yang artinya mengarahkan ke stereokimia reaksi. Efek gugus tetangga dari heteroatom merupakan hal penting dalam diastereoselektivitas yang diamati dalam epoksida, hidrida resuksi atau hidroborasi serta efek haptophilik dalam hidrogenasi katalitik.

 

Stereocontrol in cyclic system

Regioselectivity

            Adisi pada molekul siklik secara regioselektif sama seperti pada moleul asiklik. Contohnya rekasi HBr dengan metil siklo pentena yang memiliki regioselektif sanggat tinggi untuk produk Markovnikov tersier bromida yaitu 1-bromo-1-metil siklo pentane. Mekanisme reaksi yang terkait dengan transformasi sangat penting dalam mengendalikan regioselektivitas.

            Untuk reaksi E2 (anti) eliminasi dan eliminasi syn, regiocontrol diperoleh dengan memungkinkan basis untuk menyerang molekul dalam reaksi bimolecular (basis eksternal untuk anti atau eliminasi E2) atau dengan mengikat basis ke molekul (basis internal untuk eliminasi syn). Perlakukan halide dengan kalium tert-butoksida dalam tert-butanol menyebabkan anti eliminasi dan pembentukan yang lebi tersubstitusi. Alkena yang disebabkan kedaan transisi akhir dari reaksi (the Hammond postulate). Electronic requitments memposisikan anti guus pergi ke hidrogen yang dibuang, dan secara efektif konformasi dari keadaan transisi. Efek sama diamati dalam halide seperti cis-2-bromo-1-metil siklo pentane. Terdapat perbedaan yaitu ketidakmampuan cincin berotasi pada ikatan karbon-karbon. Namun dihasilkan alkena yng lebih stabil. Untuk syn dan anti eliminasi, β-hidrogen dan gugus pergi ditetapkan oleh regiochemistry dari halide. Syn-eiminasi melibatkan serangan intra molekul, menghaspus β-hidrogen yang identic dengan gugus pergi. Tautan sterik pada keadaan transisi syn membuat pendekatan dan penghilangan β-hidrogen yang kurang tersubstitusi penuh. Konversi menjadi sulfoksida memberikan alkena (3-metil-1lsiklopentena) kurang tersubstitusi pada saat termolisis.

 

 

 

Bredt’s rule

            Regioselektivitas penting dalam pemebntukan ikatan ganda dalam reaksi eliminasi. Pembentukan suatu alkena seperti alkena 61 atom karbon diko presi menjadi pelanaritas, tetapi diperlukan tumpang tindih elektron  untuk unik C=C planar akan berkurang karena struktur memutar. Energi keadaan transisi diperlukan untuk eliminasi ke karbon dengan sistem biasanya sangat tinggi, dan sistem bisiklik kecil tidak dapat mengakomodasi hal ini meningkatkan ketegangan. Ikatan rangkap karbon-karbon tidak dapat dibentuk atom bridgehead dalam cincin basilik kecil yang disebut Bredt’s rule. Seperti aslinya dinyatakanoleh Bredt dalam sistem 62 dan 63  karbon jembatan (a dan b) tidak dapat terlibat dalam ikatan rangkap karbon. Sebagai akibatnya, reaksi yang seharusnya mengarah pada senyawa semacam itu terhambat atau akan memiliki jalur yang berbeda. Sistem jembatan kecil pada ikatan ganda trans akan melanggar Bredt’s rule.

   

Diastereoselectivity dan neighborning group effects and chelation effect merupakan faktar yang juga harus diperhatkan dalam sterepkontrol. Kedua faktor ini untuk sistem siklik juga sama dengan sistem asiklik sebelumnya.

Ring-Forming Reaction

Baldwin;s rules

            Dalam sintesis seyawa siklis dapat dilakukan dengan reaksi siklisasi dari precursor asiklik, terutama dalam sintesis senyawa makrosiklik dan molekul polisiklik.. Badlwin’s rules berdasarkan stereokimia dari kedua reagen dan substrat dari suatu reaksi, dimana mempelajari banyak nukleofilik, homolitik atau proses penutupan cincin kationik dan menentukan pola reaktivitas.

            Untuk membentuk cincin, dua pusat reaktif dihubungkan oleh pengikat atom (biasanya karbon), diperhatikan pada sudut dari mana pusat reaktif dapat mendekati satu sama lain pada stereokimia. Panjang dan sifat rantai teriminal pengikatan atom X dan Y memungkinkan geometri tercapai dengan dimungkinkannya terbentuknya cincin. Namun jika geometrinya tidak tercapai maka formasi cincin sulit terbentuk (tidak disukai) dan mendominasinya proses kompetitif. Bldwin’s rules mengklasifikasikan reaksi penutupan cincin menjadi dua kategori yaitu ekso dimana aliran elektron dari reaksi eksternal untuk cincin yang terbentuk (144 dari 143) dan endo dimana aliran elektron didalam cincin yang terbentuk (146 dari 145). Reaksi Baldwin diklasifikasi leih lanjut sesuai hibridisasi atom yang menerima atom dalam proses penutupan cincin. Jika tom diserang sp³, seperti pada 147 reaksinya disebut tet, dan reaksi ekso-tet akan menghasilkan cincin seperti 148. Serangan pada sp² (143) disenut trigon (membentuk cincin 144 atau 146). Erangan pada atom hibridisasi sp (149) disebut ekso-dig akan mneghasilkan cincin 150.

 

 

Reaksi 5-ekso-tet mewakili pembentukan cincin beranggota lima oleh perpindahan pada karbon sp3 oleh X, dimana Y adalah cincin ekso yang sedang dibentuk.. Siklisasi reaksi yang membentuk cincin beranggota 3-7 dengan jenis ekso dan endo dengan kemungkinan tet/trig/dig ditunjukkan pada gambar 6.2.

 

Macrocylic compounds

            Pembentukan cincin makrosiklik biasanya membutuhkan reaksi siklisasi intramolekul dari molekul bifungsional seperti 199, dimana siklisasai memberi produk monosiklik seperti 200. Dalam model ini X dan Y bersifat gugus fungsi reaktif yang mneghasilkan ikatan baru, yang diwakili oleh Z (yang mungkin berisi X, Y atau keduanya). Reaksi penting yang bersaing dengan siklisasi adalah reaksi antar molekul dimana coupling awal mneghasilkan sepsi dimerik 201. Reaksi intermolekul berulang memberikan oligomer atau polimer (202). Ruggli menemukan bahwa konsentrasi substrat tinggi mendukung polimerisasi, sementara konsentrasi rendah mendukung siklisasi. Tingkat siklisasi adalah fungsi dari struktur rantai terbuka precursor dan status transisi seperti produk. Energi aktivasi untuk penutupan cincin sangat ditentukan oleh energi regangan dari cincin akhir. Energi regangan adalah karena kekuatan oposisi oligasi karena ketidakstabilan yang tidak sempurna (Pitzer strain), deformasi sedut ikatan cincin (Baeyer strain) dan transannular strain karena interaksi antara atom diseluruh cincin ketika dipaksa dekat. Seiring pertambahan panjang rantai untuk reaksi siklisasi, kemungkinan terminal rantai tersebut mendekati satu sama liannya menurun. Secara umum, produk cincin adalah model yang baik pada keadaan transisi siklisasi. Ketika cincin besar terbentuk yang bebas dari strain, ada regangan minimal pada keadaan transisi, keadaan transisi terbentuk untuk menghasilkan cincin beranggota besar.

 

 

Reaksi siklisasi tidak hanya melalui reaksi Diels-Alder, terdapat beberapa metode, dengan stereoselektivitas pada pusat asimetrtik yang diamankan secara bersamaan. Diastereoseleksi pada tiga atom karbon yang berdekatan pada siklisasi menggunakan reaksi intra molekul Hosomi-Sakurai. Pada sintesis clerodane diterpenoid, kontribusi stereospesifik pada 6α,7α-dimethyl-6β-substitusi 5Βh-1decalone dan invertigasi reaksi siklisasi pada strategi alil silane yang ditunjukkan pada skema 1. Diastrokontrol dilakukan pada C-7 relativ ke C-5 yang dimungkikan addisi pada C-6. Pertama siklisasi dari 2-(4’-methyl-6-trimethylsilyl-4’-hezentyl)-2-cyclohexanone dijelaskan mengenai diastereoselektivitas pada C-5 dan C-6. Substrat allylsilane 1 disiapkan seperti pada skema 2. 2-(4’oxopentyl)-2-cyclohexanone 8 diperoleh mellui metode A. B. Smith dengan perlakuan 2-trimethylsilylethyidene tryphenylphosphorane yang memberikan regioselektivitas 1 (E/Z= 3:2) pada yield 40% dengan produk intramolekul Michael. 9 30%. Reaksi dari sllylsilane dengan TiCl₄ dalam CH₂Cl₂ pada suhu -78°C membentuk 2 produk siklik yaitu produk 2 dan 3 dengan rasio 3:2 pada yield 90%. Senyawa 3 dikonversi ke senyawa 2 secara kuantitas pada kondisi setimbang (MeONa/MeOH), kedua senyawa siklik tersebut mewakili isomer cis-trans, menandakan diastereoseleksi pada C-5 dan C-6 pada dasarnya sepenuhnya terlepas dari ikatan rangkap geometri dari rantai allysilane. 

 

 

Pross siklisasi dari 2-(3’,4’-dimethyl-6-trimethylsilyl-4’hexenyl)2-cyclohexenone 4. Sintesis dari 4 sama dengan perlakuan dari dikton dengan reagen wittig membentuk senyawa 11. Senyawa 4 (E/Z= 5:4) disintesis dengan kombinasi dari sikloheksanon dengan allysilane pada skema 2. Siklisasi 4 dalam kondisi yang sama memberikan campuran daric is dan trans decalones 2 dan 6 dengan hasil 80%. Tran decalin 14 diperoleh melalui reduksi Wolff-Kischner dari senyawa 5 yang merupakan turunan dari senyawa 13 dengan agen pereduksi Li/NH­₃. Diastereokontrol tidak hanya bekerja pada C-5 dan C-6 tetapi juga pada C-7 selama siklisasi.

Pertanyaan:

 

Bagaimana hasil reaksi berikut berdasarkan regioselektivitas pada produk Markovnikov dan anti markovnikof:

 

Pada reaksi siklisasi 2-(3’,4’-dimethyl-6-trimethylsilyl-4’hexenyl)2-cyclohexenone, diastereocontol dilakukan pada C-5 dan C-6 menghasilkan senyawa siklik cis. Dapatkan juga reaksi berlangsung diatereocontrol pada C-7?

DAFTAR PUSTAKA

Smith, M. B. 2011. Organic Synthesis. Unites State of America: Academic Press.

Tokorayama, T., M. Tsukamoto dan H. Iio.1984. “Remarkable Stereocontrol Observed in the Ring Formation by Intramolecular Hosomi-Sakurai Reaction”. Tetrahedron Letters. Vol 25 (44) : 5067-5070.